CD8 T細胞與DC細胞協同作戰,讓PD-1藥物的治療效果更好!

      引言

      盡管抗PD-1藥物已在很多惡性腫瘤中顯示了良好的臨床效果,但我們對PD-1藥物發揮療效的機制的細節了解得太少。PD-1分子在CD8 + T細胞上表達,以防止它們攻擊“自身”正常組織,但是有部分狡猾的癌細胞發展出了針對PD-1/PD-L1通路的免疫逃避機制,使得免疫細胞無法識別和殺傷腫瘤,對于使用PD-1藥物無效的情況,可能還存在

      其他因素

      會影響治療的效果,

      比如腫瘤微環境中的其他免疫細胞,也是未來腫瘤免疫聯合治療很重要的方向。

      近日,

      麻省總醫院(MGH)研究人員領導的研究小組

      在著名期刊

      Immunity

      上發表了一篇題為“

      Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-γ and IL-12”

      的文章。研究人員發現,

      抗PD-1藥物要成功發揮抗癌功效需要細胞毒性CD8+ T細胞(免疫系統中重要的殺傷細胞)和樹突狀細胞(DC細胞,目前所知功能最強的抗原遞呈細胞)之間的相互作用。

      基于這些研究,他們提出了

      改善和提高抗PD-1藥物療效的潛在方法,即聯合NFkB通路激活劑治療腫瘤

      。

      本文通訊作者Pittet博士和他的團隊首先假設

      細胞因子白細胞介素12(IL-12)

      有助于抗PD-1藥物治療,因為IL-12是一種具有多種生物學活性的免疫細胞生長刺激因子,它能促進T淋巴細胞和NK細胞的分化與增殖,調控細胞免疫,提高NK/LAK細胞的殺傷功能和特異性CTL細胞的應答能力,誘導γ干擾素產生。但T細胞通常不會產生大量IL-12,因此研究人員更廣泛地研究了抗PD-1療法對腫瘤內免疫微環境的影響。

      研究者在活體小鼠中使用了活體成像技術,以研究腫瘤內的免疫細胞對PD-1藥物出現了哪些反應。共同作者Christopher Garris博士說:“通過這種方法,我們發現抗

      PD-1藥物誘導CD8 + T細胞產生干擾素-γ(INF-γ)

      ,這是抗癌免疫反應最重要的細胞因子之一。與此同時,

      相鄰的樹突狀細胞也開始產生大量的IL-12,對治療做出反應。

      進一步的研究發現,

      T細胞產生的IFN-γ可誘導樹突狀細胞產生IL-12,IL-12可作為一種有效的必需激活信號,使CD8 + T細胞能夠攻擊腫瘤。

      緊接著研究者使用單細胞測序技術進一步揭示腫瘤免疫微環境,發現產生IL-12的樹突細胞已經

      開啟了非經典NFkB信號傳導通路

      。該通路涉及在除癌癥之外的情況下樹突細胞激活CD8 + T細胞,表明這種激活功能可能是樹突細胞的重要功能特征。此外,研究者發現抑制這個通路則會使抗PD-1藥物的療效降低,將

      抗PD-1藥物與非經典NFkB通路激活劑結合在小鼠癌癥模型(包括黑色素瘤)中產生顯著的抗腫瘤反應

      。這個模型中

      聯合治療控制腫瘤生長不僅比單一藥物治療更好,還可以防止腫瘤復發,這表明該治療產生了持久的抗癌免疫記憶。

      “激活非經典NFkB途徑增加了樹突細胞的數量及其產生的IL-12,進一步增加了CD8 + T細胞的抗腫瘤活性,” Pittet博士說,“

      研究表明促進腫瘤內IL-12產生的藥物可以進一步增強抗腫瘤反應。

      現在我們需要了解更多癌癥和樹突狀細胞相關的信息。

      正確使用激活這些細胞的藥物對腫瘤臨床治療有益

      ,

      從而能夠幫助到更多的癌癥患者。

      點評

      :這項研究

      揭示了PD-1藥物發揮治療作用時,腫瘤微環境中免疫細胞之間的聯動作用,根據相關的信號通路的研究可以指導免疫聯合用藥的方向,對不響應PD-1治療的“冷腫瘤”的治療具有非常大的提示作用。

      參考文獻:

      Succes

      sful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-γ and IL-12,Immunity(2018).DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.024

      END

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